新年伊始，捷报传来，布格替尼正式进入2022版国家医保药品目录，单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌患者的治疗。以往很长一段时间里，尽管靶向药疗效显著，但其高昂的价格往往使人望而却步。尤其ALK突变患者常见于年轻人，这对于“有癌家庭”来说更多了一丝纠结。明明有好的药物，但却用不起，这是比无药可医更深重的绝望。 而布格替尼获批不到一年的时间内快速纳入医保，让患者实现用药可及，给予了广大ALK患者生存新希望。 说起非小细胞肺癌的驱动基因，除了占比最重的EGFR，最容易让人想到的就是素有“钻石”之称的ALK。 虽然ALK突变在NSCLC中发病率较EGFR低，仅占3%-7%。但由于我国人口基数大，ALK突变阳性的非小细胞肺癌每年新发病例数也接近三万五千例，且其中年轻、不吸烟的肺腺癌患者占比较多。 在肺癌治疗只有放化疗的年代，ALK突变的肺癌是一种特别凶险的类型：进展迅速，复发率高，还容易出现令人闻之色变的肿瘤脑转移，患者的生存时间和生存质量都比较差。 有数据显示，有30% ALK阳性非小细胞肺癌的患者初诊时即存在脑转移，有55%的患者在治疗过程中出现脑转移。脑转移起病隐匿，早期症状可能不明显；但随着疾病进展，会逐渐对患者的生活造成越来越大的影响；肺癌脑转移的常见症状包括头痛、呕吐、视力障碍或视力下降、精神异常等。直至终末期，甚至会进展为意识障碍、昏迷等。 不过随着一代ALK抑制剂的上市，肺癌患者检出ALK突变不再可怕，因为“有药可用”的ALK突变阳性患者预后得到了明显的改善，让肺癌转向慢性病成为可能。ALK突变也因此被称为宝贵的“钻石突变”。然而，初代靶向药物难免会存在某些局限，如对脑转移的效果不佳，存在中枢神经系统不良反应，从而影响到患者的生存质量等问题。因此后续的ALK抑制剂研究，一直在努力攻克以上这些问题。 好在精准治疗时代，药物迭代更新的速度极快，在2022年年初于国内获批上市的布格替尼作为新一代强效选择性ALK抑制剂，在控制脑转移、提高生活质量、优化序贯治疗等方面的疗效能够满足一部分目前亟待解决的临床需求。 首先，布格替尼拥有独特的DMPO（二甲基氧化磷）结构。这种结构能够在保证高选择性的同时，提高药物活性达到7倍之多。在临床研究ALTA-1L研究中显示优异的疗效。 靶病灶的缩瘤效果 一线总人群中，布格替尼的完全缓解率（CR）高达24%，足以证明出对病灶的强效控制。 除此之外，在疗效评估指标中，靶病灶缓解深度反映了肿瘤缩小的程度，深度缓解与患者的更好治疗结局密切相关——布格替尼深度缓解组的患者中位PFS高达44.1个月，且3年总生存（OS）率高达85%，4年OS率高达81%。 颅内症状的持久缓解 布格替尼分子具有高溶解和高渗透的特点，平衡的水溶性和脂溶性为透过血脑屏障并保持脑部药物浓度创造了有利的客观条件。而适宜的药物浓度既能够实现持续有效缓解颅内症状，也不会由于浓度过高引起过多颅内不良事件。 ALTA-1L研究表明，布格替尼治疗基线任意脑转移患者颅内客观缓解率（iORR）为克唑替尼近5倍，高达66%；治疗基线伴可测量脑转移患者iORR近80%，超对照组克唑替尼3倍。且布格替尼降低基线脑转移患者疾病进展或死亡风险75%，4年OS率高达71%。 另外，一项Meta分析也证明了布格替尼治疗ALK阳性NSCLC基线脑转移患者ORR最佳，这项分析显示布格替尼疗效与洛拉替尼不分伯仲，同时布格替尼并没有表现出显著的中枢神经系统毒性。这意味着，对于脑转移患者，布格替尼成功控制了颅内病灶，延长了这些人群的生存时间。 患者生存与生活质量双重获益 布格替尼整体人群中位无进展生存期（mPFS）成绩表现也很明确。与一代药物相比，布格替尼组研究者评估的mPFS更是达到30.8个月vs 克唑替尼9.2 个月。两药相比，布格替尼组相比克唑替尼降低57%的疾病进展或死亡风险。 关于患者们比较关注的不同人群疗效存在差异的问题，布格替尼证实，在亚裔人群中同样获益显著，ALTA-1L研究显示布格替尼降低亚裔人群疾病进展和死亡风险达65% 。2022年ASCO会议披露的J-ALTA研究也再一次验证布格替尼在亚裔人群的获益：一线治疗1年PFS率高达90%，ORR达到97%。 生活质量方面，相比克唑替尼组，布格替尼显著延迟HRQOL至恶化时间超过18个月，且持久改善生活质量【13】。 癌症虽然可怕，但更可怕的，是罹患癌症却无钱医治。不过我们始终相信，随着精准医疗的发展与国家医疗保障制度的完善与实施，未来将会有更多用得起的药造福更多的癌症患者。好药已经在路上，我们希望每一位癌症患者都能坚持抗癌的信念，一起跨越5年、10年，甚至更长的时间，去创造属于自己的生命奇迹。
参考文献
[1] Rosell R, Karachaliou N. Large-scale screening for somatic mutations in lung cancer [J]. Lancet, 2016, 387(10026): 1354-1356.
[2] 尹强,刘群,李文良,王晓光.ALK融合基因阳性非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗进展[J].中国肿瘤临床,2020,47(02):95-98.
[3] Zou Z, Xing P, Hao X, et al. Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter RETrospective study. BMC Med. 2022;20(1):12
[4] 张语涵,李姗姗,刘浩.非小细胞肺癌脑转移靶向治疗及免疫治疗进展[J/OL].中国免疫学杂志:1-16.
[5] Soria JC, et al. Lancet . 2017 Mar 4;389(10072)917-929
[6] Mok T, et al. Ann Oncol. 2020 Aug;31(8):1056-1064.
[7] Horn L, et al. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1617-1625..
[8] Peters S, et al. Lung Cancer. 2020 Jun;144:10-19..
[9] Zou Z, Xing P, Hao X, et al. Intracranial efficacy of alectinib in ALK-positive NSCLC patients with CNS metastases-a multicenter RETrospective study. BMC Med. 2022;20(1):12. Published 2022 Jan 18.
[10] ASCO 2022 Reactive Deck | 6/2022.
[11] 2022 ASCO Poster.9075
[12] Tao J, et al. J Int Med Res. 2022 Nov;50(11):3000605221132703.
[13] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592-3603.
[14]Zhao B, et al. Pharmacol Res. 2021;174:105931.
